Litio: una terapéutica olvidada, recuperada y convertida en profilaxis

Litio, ácido úrico y Carl Lange

Durante el siglo XIX, las sales de litio despertaron interés por su capacidad para disolver uratos en condiciones experimentales. Las teorías de una diátesis de ácido úrico atribuían a ese metabolito enfermedades muy diversas, y llevaron el litio desde la gota y los trastornos metabólicos hasta algunos cuadros psiquiátricos.

El neurólogo danés Carl Lange publicó en 1886 un tratado sobre las depresiones periódicas en el que atribuía los episodios a alteraciones relacionadas con el ácido úrico y recomendaba sales de litio. Merece leerse con atención, porque su nosografía de las depresiones recurrentes era bastante más fina que la teoría etiológica con que pretendía explicarlas. Lange es un antecedente real del uso psiquiátrico del litio y no un descubridor del tratamiento del trastorno bipolar: su enfermedad, su teoría y su manera de demostrar eficacia eran otras.

Cuando la teoría del ácido úrico perdió credibilidad, los usos psiquiátricos del litio se desvanecieron con ella. Sin estudios sistemáticos ni una práctica de monitorización capaz de manejar su toxicidad, aquellas observaciones no dejaron tradición.

John Cade

Durante los años cuarenta, John Cade trabajaba en Australia sobre una hipótesis metabólica de la manía e investigaba sustancias potencialmente tóxicas presentes en la orina de sus pacientes. El litio entró en esos experimentos como herramienta para modificar la solubilidad del ácido úrico, y no como candidato terapéutico.

Cade observó efectos en animales y decidió probar sales de litio en pacientes con excitación maníaca. En 1949 publicó Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Su teoría bioquímica no sobrevivió; el efecto clínico, sí. La secuencia incluyó observaciones inesperadas, y describirla como puro descubrimiento accidental borra el programa experimental que la hizo posible: fue un hallazgo contingente dentro de una pregunta científica, que es la forma habitual de la serendipia en medicina.

Toxicidad, recepción y Mogens Schou

El margen terapéutico del litio es estrecho, y eso condicionó su historia. A finales de los años cuarenta, su uso como sustituto de la sal en dietas estadounidenses provocó intoxicaciones graves y varias muertes, episodio que aumentó la cautela regulatoria y explica en parte por qué la adopción estadounidense fue más lenta que la europea o la australiana.

Mogens Schou y sus colaboradores daneses convirtieron la observación de Cade en una farmacoterapia respaldada por investigación clínica. En 1954 realizaron un ensayo controlado que confirmó el efecto antimaníaco, de modo que la historia moderna del litio depende tanto de la reintroducción de Cade como de la sistematización experimental de Schou. Sin la segunda, la primera habría corrido la suerte de Lange.

De tratamiento agudo a profilaxis

El paso siguiente fue conceptualmente el más importante de todos: administrar litio durante períodos prolongados para reducir la aparición de nuevos episodios, maníacos y depresivos. La psiquiatría pasaba a disponer de una farmacoterapia preventiva para una enfermedad afectiva recurrente, algo que hasta entonces no existía.

Demostrarlo exigía seguimientos largos, definiciones operativas de recaída, controles y estudio de la adherencia. Los primeros resultados fueron discutidos con dureza y generaron nuevos ensayos, y esa controversia pertenece por derecho propio a la historia de cómo cambiaron los estándares de evidencia durante la posguerra.

La seguridad del fármaco obligó además a construir una práctica clínica específica: concentraciones plasmáticas, evaluación renal y tiroidea, ajuste de dosis, vigilancia de interacciones, educación del paciente sobre los signos de toxicidad. El litio integró el laboratorio y el seguimiento farmacológico en la rutina psiquiátrica cotidiana, y en ese sentido cambió la consulta tanto como cambió el pronóstico.

Litio, bipolaridad y economía del medicamento

La expansión del litio coincidió con la separación histórica entre trastornos afectivos unipolares y bipolares, y la asociación contemporánea entre el fármaco y el trastorno bipolar se consolidó de manera gradual. Los pacientes de Cade y de Schou no fueron seleccionados con criterios que se parecieran a los actuales, y proyectar el diagnóstico de hoy sobre aquellas series produce un anacronismo con consecuencias, porque de esas series salen algunas cifras que todavía se citan.

Hay además una particularidad comercial que conviene señalar. El litio es un elemento químico y no una molécula patentable como las que la industria desarrollaría después, de modo que los incentivos para promocionarlo e investigarlo fueron distintos de los de cualquier psicofármaco moderno. Su difusión dependió en medida considerable de investigadores académicos y de sistemas públicos de salud, y su historia se lee mal si se la compara sin más con la de los antidepresivos o los antipsicóticos.

Tres etapas y una sustancia

La historia del litio tiene al menos tres tiempos: el uso decimonónico apoyado en las teorías del ácido úrico, la reintroducción antimaníaca de Cade y la confirmación y conversión en profilaxis asociadas a Schou.

La continuidad está en la sustancia y en casi nada más. Las teorías, los diagnósticos y los métodos de investigación cambiaron por completo entre una etapa y la siguiente, y es esa discontinuidad, y no la molécula, lo que explica por qué el litio tardó sesenta años en encontrar su indicación.