Clorpromazina y constitución de la farmacoterapia antipsicótica

De los colorantes a las fenotiazinas

La genealogía química de las fenotiazinas conduce a la industria europea de colorantes sintéticos de finales del siglo XIX. Durante la primera mitad del XX, los derivados de esa familia se investigaron como antisépticos, antiparasitarios, antimaláricos y antihistamínicos, en programas que nada tenían que ver con la psiquiatría.

Después de la Segunda Guerra Mundial, Rhône-Poulenc desarrolló una serie de nuevas fenotiazinas dentro de su línea antihistamínica. Las reconstrucciones históricas no coinciden del todo sobre la fecha de síntesis del compuesto 4560 RP, que unas sitúan en diciembre de 1950 y otras un año más tarde. La discrepancia no afecta a lo que importa: la molécula nació dentro de un programa industrial que no perseguía el tratamiento de la psicosis.

Laborit y la anestesia

Henri Laborit trabajaba en anestesiología y cirugía militar, y buscaba atenuar las respuestas fisiológicas al estrés quirúrgico y al shock mediante combinaciones farmacológicas capaces de producir lo que llamó una hibernación artificial. En ese contexto empleó primero antihistamínicos y después clorpromazina.

Lo que observó fue una reducción llamativa de la reactividad sin pérdida completa de la conciencia, y tuvo la intuición de que esa modificación podía servir en psiquiatría. La observación señalaba una propiedad clínica del fármaco; demostrar una eficacia antipsicótica era otra cosa, y llevaría todavía varios años.

Las primeras administraciones psiquiátricas

Durante 1952, varios grupos franceses administraron clorpromazina a pacientes psiquiátricos. En el hospital militar de Val-de-Grâce se publicaron experiencias tempranas; en Sainte-Anne, Jean Delay, Pierre Deniker y sus colaboradores desarrollaron un uso mucho más sistemático en pacientes psicóticos.

La historiografía ha discutido largamente la prioridad entre Laborit, los médicos de Val-de-Grâce y el equipo de Sainte-Anne. La disputa pierde casi todo su interés cuando se distingue qué hizo cada uno, porque la síntesis química, la observación anestesiológica, la primera administración psiquiátrica y el reconocimiento sistemático de una acción clínica son operaciones diferentes, y las realizaron actores distintos.

Qué cambió en la sala

Los informes de los primeros años describieron reducciones de la excitación, la hostilidad, la conducta desorganizada y algunos fenómenos delirantes y alucinatorios. El medicamento sedaba, sin duda, y su efecto clínico no parecía reducible al sueño profundo ni a una contención farmacológica.

Conviene imaginar la escena en un servicio cerrado de 1952. Que un paciente hasta entonces inaccesible pudiera permanecer tranquilo, conversar, comer y participar de la rutina de la sala constituía un cambio de primer orden aunque persistiera la psicopatología. De ahí que las primeras expresiones de mejoría deban leerse con cuidado: rara vez significaban remisión en el sentido actual, y podían designar una modificación considerable de la conducta y de la relación con el ambiente institucional.

De tranquilizante mayor a neuroléptico

El vocabulario farmacológico estaba todavía abierto. En Estados Unidos se difundió major tranquilizer; Delay y Deniker propusieron en 1955 el término neuroléptico al observar que la clorpromazina y la reserpina compartían una combinación de efectos terapéuticos y extrapiramidales.

Durante un tiempo llegó a discutirse si el parkinsonismo farmacológico era un efecto adverso o formaba parte del mecanismo terapéutico, cuestión que hoy parece extraña y entonces no lo era en absoluto. En 1957 se describieron movimientos bucofaciales persistentes tras reducir o suspender neurolépticos, antecedente de lo que se llamaría discinesia tardía. Con el tiempo se impuso antipsicótico, que define al medicamento por su uso clínico principal y no por sus consecuencias neurológicas, y el cambio de nombre registra también un cambio en lo que se consideraba esencial del fármaco.

Expansión internacional y programa industrial

La clorpromazina se difundió con rapidez fuera de Francia. Heinz Lehmann contribuyó a su introducción norteamericana y durante 1954 aparecieron las primeras publicaciones estadounidenses y canadienses de peso.

El éxito clínico y comercial desató una búsqueda intensa de compuestos relacionados y de otras familias químicas, y en menos de dos décadas se introdujeron numerosos neurolépticos. El haloperidol, desarrollado por el grupo de Paul Janssen a finales de los cincuenta, confirmó además que la acción antipsicótica no era patrimonio de las fenotiazinas. La consecuencia excedió con mucho la disponibilidad de un tratamiento nuevo: quedaron establecidos un mercado y un programa industrial permanente de investigación farmacológica psiquiátrica.

Vale la pena subrayar el orden de los acontecimientos. La clorpromazina se introdujo antes de que se entendiera su relación con la neurotransmisión dopaminérgica, y fue la farmacología de los neurolépticos la que contribuyó después a construir los modelos sobre receptores de dopamina y psicosis. Los fármacos funcionaron como sondas experimentales del cerebro. La hipótesis dopaminérgica no produjo la clorpromazina; el efecto farmacológico precedió a la teoría y ayudó a formularla.

El hospital después de 1952

La clorpromazina transformó la organización cotidiana de numerosos hospitales: redujo la necesidad de algunas formas de contención, permitió manejar a determinados pacientes en salas menos restrictivas y facilitó altas que antes resultaban difíciles.

De ahí a sostener que el fármaco produjo la desinstitucionalización hay un salto que la evidencia no admite. La reducción de los grandes hospitales dependió también de cambios legislativos, fiscales y asistenciales, de la expansión de los servicios comunitarios, de los movimientos de derechos civiles y de nuevas políticas de internación, y siguió trayectorias muy distintas según el país. El medicamento fue una condición facilitadora importante en algunos sistemas, y ninguna reforma institucional se explica por él solo.

Algo parecido ocurre con la expresión revolución psicofarmacológica. Describe bien la magnitud de lo acumulado durante los años cincuenta y resulta engañosa si sugiere una ruptura inmediata y universal entre 1952 y 1954. La historiografía reciente ha mostrado que incluso la noción de eficacia de la clorpromazina se construyó dentro de prácticas institucionales concretas y que su recepción fue desigual. La transformación fue real; su temporalidad, más larga, y su causalidad, bastante más enredada que la del descubrimiento milagroso.

Un tratamiento eficaz sin teoría de la enfermedad

La clorpromazina abrió una etapa nueva porque permitió modificar farmacológicamente componentes de la psicosis sin recurrir al coma ni a la convulsión, y porque puso en marcha un programa industrial y científico de una escala sin precedentes. Su importancia fue a la vez terapéutica, institucional, comercial y experimental.

La farmacoterapia antipsicótica nació, en definitiva, antes de que existiera una teoría neurobiológica satisfactoria de la esquizofrenia. Esa distancia entre tratamiento eficaz y etiología incierta caracterizaría a buena parte de la psicofarmacología posterior, y sigue caracterizándola.