De la clozapina a los antipsicóticos contemporáneos: historia de la atipicidad

Un compuesto que no cumplía las expectativas

Wander sintetizó la clozapina a finales de los años cincuenta dentro de una serie de compuestos tricíclicos, y las primeras investigaciones farmacológicas arrojaron un resultado desconcertante: no producía en animales la catalepsia asociada a los neurolépticos clásicos. En una época en que los efectos extrapiramidales se tenían casi por la firma del mecanismo antipsicótico, aquella ausencia podía leerse como falta de potencia terapéutica.

Los ensayos clínicos germanohablantes de los años sesenta y comienzos de los setenta fueron corrigiendo esa lectura. Clínicos de Alemania, Austria y Suiza observaron actividad antipsicótica con una incidencia comparativamente baja de efectos extrapiramidales, y Hanns Hippius fue una de las figuras centrales de esa etapa. La clozapina se comercializó en Austria y Suiza en 1972.

La investigación histórica reciente ha vuelto sobre aquellos estudios alemanes tempranos y ha mostrado que una parte sustancial de esa literatura quedó fuera de las bases bibliográficas anglófonas posteriores. La historia del fármaco es también, por tanto, una historia de circulación desigual del conocimiento según la lengua en que se publica.

Qué significaba atípico

La clozapina empezó a describirse como neuroléptico atípico porque combinaba actividad antipsicótica con un perfil neurológico distinto del esperado. El adjetivo designaba una excepción al patrón de los neurolépticos clásicos, no una clase coherente de mecanismos, y esa diferencia se perdería décadas más tarde, cuando el término se extendió a medicamentos con propiedades receptoriales y toxicológicas muy diversas.

Finlandia, 1975

En 1975 se identificó en Finlandia un agrupamiento excepcional de alteraciones hematológicas entre personas tratadas con clozapina. La revisión publicada después documentó diecisiete casos de neutropenia o agranulocitosis entre unos tres mil pacientes tratados, con ocho muertes por agranulocitosis.

El episodio provocó una reevaluación internacional inmediata y el fármaco fue retirado o severamente restringido en numerosos mercados. La seguridad hematológica alteró por completo la relación entre beneficio y riesgo de un medicamento que se había valorado, precisamente, por evitar parte de la toxicidad neurológica de sus predecesores.

Aun así, la retirada nunca fue uniforme. Algunos clínicos siguieron utilizándola bajo restricciones porque observaban respuestas en pacientes que no habían mejorado con ningún otro neuroléptico, y esa experiencia acumulada sostuvo una hipótesis distinta: que la clozapina no solo se toleraba mejor en términos extrapiramidales, sino que podía ser más eficaz en un subgrupo específico.

El ensayo de Kane

John Kane y colaboradores publicaron en 1988 un ensayo controlado de clozapina frente a clorpromazina en pacientes con esquizofrenia definida como resistente al tratamiento. La selección de la muestra fue una parte esencial del diseño, porque los participantes habían mostrado respuesta insuficiente a tratamientos previos y fueron sometidos a procedimientos destinados a confirmar esa resistencia. La clozapina demostró una superioridad relevante en esa población.

El estudio transformó la identidad histórica del fármaco. Su rasgo distintivo dejó de ser producir menos parkinsonismo y pasó a ser ofrecer una posibilidad terapéutica allí donde las demás habían fracasado.

La Food and Drug Administration aprobó la clozapina para esquizofrenia resistente en 1989 y su introducción comercial estadounidense ocurrió en 1990, distinción cronológica que conviene mantener porque se confunde con frecuencia. El regreso quedó condicionado a una monitorización hematológica sistemática, de modo que prescribirla implicaba desde entonces toda una infraestructura de análisis, registro y dispensación, que a su vez generó controversias por su coste y por el modelo comercial de distribución.

La segunda generación

El regreso de la clozapina estimuló el desarrollo de medicamentos que aspiraban a conservar la eficacia antipsicótica con menor riesgo extrapiramidal y sin agranulocitosis. Durante los años noventa se incorporaron la risperidona, la olanzapina y la quetiapina, entre otros, agrupados bajo las etiquetas de atípicos o antipsicóticos de segunda generación. El agrupamiento tuvo utilidad comercial y didáctica sobre una clase farmacológicamente heterogénea.

La menor frecuencia de algunos efectos extrapiramidales alimentó la percepción de que los nuevos medicamentos eran globalmente más seguros, y la práctica posterior reveló otra estructura de riesgos: varios de ellos se asociaron de manera importante al aumento de peso, la diabetes, la dislipidemia y el riesgo cardiovascular. Comparar generaciones dependía, entonces, de qué daño se considerara prioritario, porque una terapia podía tolerarse mejor en un dominio y bastante peor en otro.

Durante los años dos mil, los grandes estudios pragmáticos —CATIE en Estados Unidos, CUtLASS en el Reino Unido— cuestionaron varias afirmaciones generales sobre la superioridad de la segunda generación. Sus resultados reforzaron algo que la propia historia de la clozapina venía insinuando: los medicamentos individuales importan más que la pertenencia a una generación supuestamente homogénea. La clozapina siguió destacando por su papel en la resistencia al tratamiento.

Nuevos perfiles, misma diana

El siglo XXI incorporó medicamentos con mecanismos diferentes, entre ellos agonistas parciales de receptores dopaminérgicos. Esos desarrollos modificaron el lenguaje farmacológico sin alterar un rasgo persistente: la mayoría de los antipsicóticos contemporáneos sigue modulando, directa o indirectamente, la señalización dopaminérgica.

La expectativa de obtener por la vía de una nueva generación efectos muy superiores sobre los síntomas negativos o cognitivos no se cumplió en el grado esperado, y esa promesa incumplida forma parte de la historia tanto como los éxitos.

Una excepción convertida en clase

La trayectoria de la clozapina introdujo dos correcciones de fondo en la farmacología de las psicosis. Mostró primero que la acción antipsicótica podía separarse en gran medida del parkinsonismo farmacológico, y mostró después que un medicamento concreto podía ofrecer eficacia adicional en una población resistente.

La categoría de atipicidad intentó convertir esas propiedades excepcionales en atributos de una clase entera. La evidencia posterior mostró que la clozapina era bastante más singular de lo que aquella clasificación permitía suponer.