Antes de una clase específica
La psiquiatría disponía antes de 1950 de medicamentos capaces de aumentar la actividad y el estado de ánimo. Las anfetaminas se venían utilizando en pacientes con síntomas depresivos desde décadas atrás, y su efecto se interpretaba como estimulación general y no como acción específica sobre una enfermedad depresiva. La distinción posterior entre estimulante y antidepresivo hubo de construirse clínica y conceptualmente, y no era en absoluto evidente.
Tuberculosis, hidrazinas e iproniazida
La posguerra trajo el desarrollo de derivados de hidrazina para la tuberculosis. La isoniazida y la iproniazida se emplearon en pacientes tuberculosos, y entre ellos se observaron aumentos de la actividad, la sociabilidad, el apetito y el ánimo que llamaron la atención porque excedían lo esperable del control de la infección.
Nathan Kline y otros investigadores empezaron a usar iproniazida en pacientes deprimidos, y en 1957 Loomer, Saunders y Kline publicaron una evaluación bajo la denominación psychic energizer. El término es historiográficamente revelador: la clasificación farmacológica seguía abierta, y el medicamento podía entenderse como energizante antes de consolidarse dentro de una clase llamada antidepresivos.
La iproniazida inhibía la monoaminooxidasa, propiedad que permitió conectar el efecto clínico con el metabolismo de los neurotransmisores monoaminérgicos. Los inhibidores de la MAO se convirtieron así en tratamientos y en instrumentos de investigación neuroquímica a la vez. Su uso quedaría después restringido por la hepatotoxicidad de algunos compuestos, las interacciones farmacológicas y las reacciones hipertensivas asociadas a alimentos ricos en tiramina.
Imipramina: otra genealogía
La imipramina procedía de una familia tricíclica químicamente próxima a las fenotiazinas, y se esperaba que algunos de esos compuestos tuvieran propiedades antipsicóticas. Roland Kuhn los evaluó en la clínica de Münsterlingen, en Suiza, y la imipramina no produjo en pacientes psicóticos el efecto buscado. En pacientes con ciertas formas de depresión, en cambio, Kuhn observó mejorías lo bastante consistentes como para proponer una indicación distinta. Presentó sus resultados en 1957 y publicó una descripción extensa poco después.
Su método se apoyaba en la observación clínica intensiva, la selección psicopatológica de los pacientes y el seguimiento dentro del hospital, y no se parecía a un ensayo aleatorizado en el sentido que la regulación exigiría más tarde. La limitación metodológica explica el tipo de evidencia con que un efecto no previsto podía reconocerse en la clínica de entonces, y no invalida el hallazgo.
1957 y la formación de una clase
La iproniazida y la imipramina llegaron a la psiquiatría casi al mismo tiempo sin compartir estructura química, origen industrial ni mecanismo farmacológico inmediato. Compartían un resultado: mejoraban estados clínicamente identificados como depresivos. Esa convergencia alimentó la idea de que existía una clase funcional de medicamentos cuya propiedad relevante era actuar sobre la depresión.
La historiografía crítica ha señalado que llamar antidepresivo a un fármaco supone una interpretación adicional respecto de llamarlo estimulante o sedante, porque el nombre sugiere una acción relativamente específica sobre una enfermedad. Durante los años cincuenta y sesenta esa manera de clasificar se estabilizó con notable rapidez. Conviene separar dos cuestiones que la palabra une: la eficacia observada, por un lado, y la teoría de la especificidad terapéutica, por otro. Reconocer la primera no obliga a aceptar que la segunda estuviera demostrada.
Del fármaco a la hipótesis monoaminérgica
Los efectos de la reserpina, de los inhibidores de la MAO y de los tricíclicos sirvieron para formular modelos sobre la fisiopatología de los trastornos afectivos. En 1965, Joseph Schildkraut publicó su hipótesis catecolaminérgica, según la cual algunas depresiones podían relacionarse con una deficiencia relativa de catecolaminas en determinados sistemas cerebrales, y en los años siguientes la serotonina y la noradrenalina ocuparon un lugar creciente en las teorías biológicas de la depresión. La secuencia volvió a ser la misma: fármaco primero, hipótesis etiológica después.
Los ISRS antes de la fluoxetina
La historia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tampoco empieza con Prozac. Durante los años setenta se desarrollaron compuestos cada vez más selectivos para la recaptación serotoninérgica; la zimelidina fue sintetizada en 1971 y comercializada en Suecia en 1982 como uno de los primeros ISRS del mercado, y se retiró al año siguiente por reacciones neurológicas graves.
La fluoxetina obtuvo su primera aprobación estadounidense en diciembre de 1987 y se difundió masivamente desde finales de esa década. Fue el miembro de mayor impacto comercial e internacional de una línea de desarrollo iniciada bastante antes, y su relevancia histórica dependió menos de una eficacia superior a la de los tricíclicos que de un perfil de prescripción distinto: menor toxicidad en sobredosis, menos efectos anticolinérgicos y mayor facilidad de uso ambulatorio.
Los mismos medicamentos resultaron útiles en cuadros que las clasificaciones separaban de la depresión, entre ellos el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad social, la bulimia nerviosa y el trastorno por estrés postraumático. La clase llamada antidepresivos pasó a emplearse de forma rutinaria en pacientes no deprimidos, y el nombre histórico sobrevivió a la pérdida de cualquier relación exclusiva entre clase farmacológica y diagnóstico.
Dos historias inseparables
Los antidepresivos no se diseñaron a partir de una teoría consolidada sobre la serotonina o la noradrenalina. La iproniazida y la imipramina se reconocieron clínicamente antes de que existieran las hipótesis neuroquímicas que después servirían para explicar su acción.
La historia tiene por eso dos dimensiones que conviene no fundir: el descubrimiento de tratamientos útiles y la construcción de una categoría farmacológica que interpretó esa utilidad como acción contra una enfermedad llamada depresión.
Referencias seleccionadas
- Loomer HP, Saunders JC, Kline NS. A clinical and pharmacodynamic evaluation of iproniazid as a psychic energizer. Psychiatr Res Rep Am Psychiatr Assoc. 1957;8:129–141.
- Kuhn R. The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride). Am J Psychiatry. 1958;115(5):459–464. doi:10.1176/ajp.115.5.459.
- Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders. Am J Psychiatry. 1965;122:509–522.
- López-Muñoz F, Álamo C. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from the 1950s until today. Curr Pharm Des. 2009;15:1563–1586.
- Moncrieff J. The creation of the concept of an antidepressant: an historical analysis. Soc Sci Med. 2008;66(11):2346–2355. doi:10.1016/j.socscimed.2008.01.047.
- Mulinari S. Divergence and convergence of commercial and scientific priorities in drug development: the case of Zelmid, the first SSRI antidepressant. Soc Sci Med. 2015;138:217–224. doi:10.1016/j.socscimed.2015.06.020.
Jonathan Alarcón C., ed. Iproniazida, imipramina y la construcción del antidepresivo. Docencia en Psiquiatría. Revisión 25 de agosto de 2026. https://portal-docencia-psiquiatria-uc-hlf.pages.dev/historia/iproniazida-imipramina-y-la-construccion-del-antidepresivo/