Benzodiazepinas: ansiedad, seguridad y dependencia

El problema que intentaban resolver

Durante la primera mitad del siglo XX, la ansiedad y el insomnio se trataban con bromuros, hidrato de cloral, barbitúricos y meprobamato. Los barbitúricos eran eficaces y tenían un margen terapéutico estrecho: la sobredosis producía depresión respiratoria grave y muerte, y el uso continuado generaba tolerancia y dependencia. Buscar un sedante más seguro respondía, por tanto, a un problema clínico perfectamente concreto.

Leo Sternbach trabajaba en química medicinal para Hoffmann-La Roche cuando, durante la segunda mitad de los años cincuenta, una serie de compuestos que había despertado poco interés fue reevaluada farmacológicamente. Uno de ellos mostró propiedades sedantes, anticonvulsivantes y ansiolíticas, y se convirtió en el clordiazepóxido. El episodio se cita a menudo como ejemplo de serendipia, aunque la observación inesperada ocurriera dentro de un programa industrial organizado de síntesis y cribado.

El clordiazepóxido llegó al mercado en 1960 con el nombre de Librium, y el diazepam, químicamente emparentado y más potente, en 1963 como Valium. El éxito de ambos fue extraordinario y estimuló la síntesis de numerosos compuestos adicionales, hasta convertir a las benzodiazepinas, durante los años sesenta y setenta, en algunos de los medicamentos de prescripción más difundidos de varios países occidentales.

Tranquilizantes menores

El vocabulario de la época distinguía entre major tranquilizers, es decir los neurolépticos, y minor tranquilizers, destinados a la ansiedad y la tensión. La terminología reflejaba una organización clínica anterior al DSM-III, cuando la psicosis y la neurosis constituían los dos grandes territorios diagnósticos. A medida que las neurosis se fragmentaron en trastornos de ansiedad específicos, la palabra ansiolítico fue desplazando a tranquilizante menor, y el cambio léxico acompañó al cambio nosológico.

Una mejora real de seguridad aguda

Administradas solas, las benzodiazepinas tenían un margen de seguridad considerablemente mayor que los barbitúricos, y la menor letalidad de la sobredosis aislada fue una ventaja de peso. La combinación con alcohol, opioides u otros depresores del sistema nervioso central podía aumentar sustancialmente la toxicidad, de modo que la seguridad nunca fue absoluta.

La evaluación histórica exige conservar el comparador original. Frente al arsenal sedante disponible en 1960, las benzodiazepinas resolvían un problema real, y juzgarlas contra los estándares de 1990 produce un anacronismo que impide entender por qué se prescribieron como se prescribieron.

Su mecanismo, una vez más, no precedió al uso clínico. Durante los años setenta se identificaron sitios de unión de alta afinidad para benzodiazepinas y se estableció su relación funcional con los receptores GABA-A, con lo que los medicamentos se convirtieron en herramientas de neurofarmacología para estudiar la inhibición cerebral. La clínica volvió a llegar antes que la explicación molecular.

Una familia extensa

Se desarrollaron benzodiazepinas con diferencias importantes de velocidad de absorción, vida media, potencia y presencia de metabolitos activos, y sus usos desbordaron pronto la ansiedad: hipnosis, control de convulsiones, relajación muscular, medicación preanestésica, tratamiento de la abstinencia alcohólica y catatonía. La categoría farmacológica resultó siempre más amplia que la identidad cultural del tranquilizante, que es la que ha organizado su recepción pública.

El reconocimiento de la dependencia

Los problemas de dependencia no aparecieron de pronto en los años ochenta. Hubo informes y preocupaciones previas, pero durante los sesenta y comienzos de los setenta el riesgo se consideraba bajo en comparación con los barbitúricos y en relación con el enorme volumen de prescripción. La evidencia de dependencia física con dosis terapéuticas mantenidas se acumuló durante los setenta, y en la década siguiente pasó a ocupar el centro de la evaluación profesional de toda la clase.

La interrupción tras un uso prolongado podía producir ansiedad, insomnio, irritabilidad, síntomas autonómicos y perceptivos y, en casos graves, convulsiones. La dificultad clínica decisiva era distinguir el síndrome de retirada de la reaparición del trastorno original: si un paciente presentaba ansiedad después de suspender el fármaco, el episodio podía interpretarse como prueba de que seguía necesitándolo cuando parte del cuadro correspondía a una adaptación fisiológica. Esa ambigüedad retrasó durante años el reconocimiento pleno de la dependencia a dosis terapéuticas.

El discurso regulatorio y profesional cambió durante los ochenta, y las guías empezaron a insistir en tratamientos breves, dosis mínimas eficaces, retirada gradual y evaluación cuidadosa del uso prolongado. El mismo medicamento que había simbolizado la seguridad frente a los barbitúricos pasó a simbolizar la dependencia frente a los tratamientos no sedantes de largo plazo, sin que haya contradicción alguna: lo que había cambiado era el término de comparación.

Valium y su historia cultural

Desde finales del siglo XX, los ISRS y otros fármacos no sedantes ganaron terreno como tratamientos mantenidos del pánico, la ansiedad social y la ansiedad generalizada. Las benzodiazepinas conservaron utilidad por su rapidez de acción y por indicaciones específicas, con un papel bastante más delimitado.

La difusión masiva del Valium generó además una historia cultural propia. Las críticas sobre medicalización del malestar cotidiano, sobre género y prescripción a mujeres y sobre publicidad farmacéutica convirtieron al medicamento en símbolo de una medicina capaz de farmacologizar problemas sociales. Ese análisis resulta indispensable para entender su recepción pública, y no permite dictaminar por sí solo si una prescripción concreta era o no clínicamente apropiada.

Cómo cambia el concepto de seguridad

Las benzodiazepinas fueron realmente más seguras que buena parte de los sedantes que reemplazaron. El uso masivo y prolongado permitió después identificar riesgos de dependencia que la comparación inicial había dejado en segundo plano.

La evaluación médica no pasó del error a la verdad. Se amplió desde la toxicidad aguda hacia las consecuencias del tratamiento mantenido, que es una operación distinta y bastante más interesante.