Ketamina, LSD y el retorno de los psicodélicos a la investigación psiquiátrica

LSD antes de la contracultura

Albert Hofmann sintetizó el LSD-25 en Sandoz en 1938, mientras investigaba derivados del ácido lisérgico, y sus propiedades psicoactivas se hicieron evidentes en 1943. Durante la posguerra, Sandoz distribuyó la sustancia con el nombre de Delysid entre investigadores y clínicos, de modo que llegó a hospitales y universidades bastante antes de convertirse en emblema de la contracultura.

La psiquiatría la utilizó dentro de al menos dos programas distintos. Uno la consideraba un psicotomimético, capaz de producir modificaciones perceptivas y cognitivas útiles para investigar estados semejantes en algunos aspectos a la psicosis. El otro buscaba emplear sus efectos como parte de una intervención psicoterapéutica.

Humphry Osmond y otros investigadores trabajaron al principio con la idea de una psicosis modelo, y en los años cincuenta apareció otro vocabulario: Osmond propuso el término psicodélico, que alcanzó difusión pública en 1957. El cambio de nombre no fue estilístico. Indicaba que la experiencia podía interpretarse como psicológicamente significativa y no como imitación transitoria de una enfermedad.

Psicólisis y terapia psicodélica

La investigación terapéutica no se organizó bajo un protocolo común. En varios centros europeos se desarrolló la llamada terapia psicolítica, que empleaba dosis relativamente menores y sesiones repetidas dentro de tratamientos prolongados, a menudo de orientación psicodinámica. En Norteamérica ganó visibilidad un modelo de dosis altas y pocas administraciones, con una preparación y un entorno diseñados para favorecer una experiencia intensa; entre las indicaciones investigadas estuvieron el alcoholismo y el sufrimiento asociado a enfermedades graves.

Ambos modelos diferían en dosis, número de sesiones, teoría del cambio y papel del terapeuta, de manera que la expresión psicoterapia asistida por LSD no describe por sí sola ninguna intervención homogénea.

Los psicodélicos plantearon además dificultades particulares al ensayo controlado. La intensidad de los efectos hacía casi imposible mantener el ciego, y el tratamiento incluía, además de la sustancia, la preparación previa, las expectativas, la relación con el terapeuta, las condiciones físicas de la sesión y la interpretación posterior. Separar el efecto farmacológico de todo ese dispositivo resultaba metodológicamente arduo. Los estudios controlados de los años sesenta arrojaron resultados menos uniformes que muchas series abiertas, y en la investigación sobre alcoholismo llegó a discutirse si un ensayo que estandarizaba estrictamente el contexto estaba evaluando la misma intervención que los terapeutas consideraban eficaz.

Por qué disminuyó la investigación

La contracción de la investigación psicodélica desde mediados de los sesenta no tuvo causa única. Intervinieron los cambios regulatorios posteriores a la crisis de la talidomida, una exigencia metodológica creciente, las controversias sobre los resultados, la expansión del uso no médico, la transformación de la imagen pública del LSD, las restricciones legales, la decisión de Sandoz de dejar de distribuirlo para investigación en 1966 y la pérdida de interés comercial. Las restricciones legales fueron importantes y no explican por sí solas el declive de un campo que ya arrastraba dificultades científicas e institucionales.

Hofmann identificó la psilocibina y la psilocina en hongos del género Psilocybe a finales de los cincuenta, y Sandoz la comercializó para investigación con el nombre de Indocybin. Su trayectoria quedó afectada por la misma contracción regulatoria, de manera que la recuperación contemporánea de la psilocibina no es el primer encuentro de la psiquiatría con la molécula sino una segunda fase de investigación bajo estándares experimentales y regulatorios muy distintos.

Ketamina: de la anestesia a la depresión

La ketamina se desarrolló durante los años sesenta como anestésico disociativo, y durante décadas sus propiedades psiquiátricas interesaron sobre todo como herramienta experimental. El antagonismo NMDA producía alteraciones perceptivas, cognitivas y de la experiencia del yo, y desde los noventa esos efectos se emplearon en modelos experimentales de síntomas psicóticos y en la investigación sobre glutamato. Llegó a la depresión, por tanto, después de haber sido anestésico y modelo de psicopatología.

En 2000, Berman y colaboradores publicaron un ensayo pequeño, doble ciego y controlado que mostró una reducción rápida de los síntomas depresivos tras una infusión intravenosa. La rapidez tenía una importancia conceptual mayor que la magnitud del efecto: la farmacoterapia antidepresiva había normalizado una latencia de semanas, y la ketamina mostraba que una intervención farmacológica podía producir cambios clínicos en horas o en pocos días. De ahí salió un programa de investigación sobre glutamato, plasticidad sináptica y antidepresivos de acción rápida.

El desarrollo farmacéutico posterior condujo a la formulación intranasal de esketamina, el enantiómero S, que la FDA aprobó en marzo de 2019 para determinados adultos con depresión resistente, en combinación con un antidepresivo oral y bajo condiciones de administración supervisada. La regulación reflejaba a la vez la expectativa terapéutica y la preocupación por la sedación, la disociación, el abuso y la seguridad inmediata.

El retorno de la investigación psicodélica

Desde finales de los noventa se reabrieron los estudios controlados con psicodélicos clásicos, y la psilocibina se convirtió en el compuesto más investigado en varios centros universitarios. Las indicaciones estudiadas han incluido la depresión, las adicciones y el malestar asociado a enfermedades graves, con protocolos de selección, preparación, acompañamiento y seguimiento mucho más formalizados que los de mediados de siglo.

Algunos problemas metodológicos, en cambio, resultan enteramente familiares: el mantenimiento del ciego, las expectativas de los participantes, el papel del contexto y la dificultad para decidir cuánto del resultado corresponde a la molécula y cuánto al dispositivo psicoterapéutico que la rodea.

Dos regresos y una conversión

No existe una sola historia del renacimiento psicodélico. El LSD y la psilocibina volvieron a un campo del que habían formado parte décadas antes; la ketamina cambió de función dentro de la medicina, sucesivamente anestésico, instrumento de psicopatología experimental y tratamiento antidepresivo.

El interés contemporáneo no debería proyectarse sobre la investigación de 1955 como si aquella hubiera demostrado ya lo que la psiquiatría actual intenta establecer, y tampoco conviene tratar la interrupción de los sesenta como la prohibición política de una terapéutica ya validada. Las fuentes muestran resultados prometedores, métodos heterogéneos y controversias científicas reales bastante antes de la restricción regulatoria.