Del caso clínico al ensayo controlado: historia de la evidencia en psiquiatría

Cuando el caso era evidencia

Durante el siglo XIX, buena parte del conocimiento terapéutico procedía de series clínicas, de la experiencia de las instituciones y de la autoridad de observadores reconocidos. Un tratamiento podía considerarse útil porque un médico describía mejorías repetidas o porque las estadísticas de un hospital parecían mostrar más altas que antes.

Esas formas de evidencia no eran irracionales, porque permitían detectar efectos grandes, toxicidades evidentes y patrones clínicos. Su debilidad estaba en separar el efecto específico de una intervención de la remisión espontánea, la selección de pacientes, las expectativas, los cambios simultáneos del cuidado y las preferencias del observador. La búsqueda de controles nació precisamente de la necesidad de construir un contrafactual: qué habría ocurrido con pacientes comparables si no hubieran recibido la intervención.

Control, crossover y aleatorización

Edward Shorter ha identificado un ensayo controlado no farmacológico en psiquiatría ya en 1922, y estudios crossover durante los años treinta, experimentos que precedieron a la consolidación del ensayo clínico aleatorizado moderno.

La aleatorización fue desarrollada estadísticamente por Ronald Fisher en el período de entreguerras y adquirió gran visibilidad médica con los ensayos británicos de estreptomicina para la tuberculosis a finales de los cuarenta. Distribuir a los participantes al azar buscaba equilibrar factores conocidos y desconocidos entre los grupos, mientras el cegamiento reducía la influencia de las expectativas sobre el paciente y el evaluador.

La psiquiatría adoptó estas herramientas justo cuando aparecían tratamientos que podían administrarse de forma estandarizada a grandes grupos, sobre todo psicofármacos. Un hito fue el ensayo danés de Mogens Schou, Niels Juel-Nielsen, Erik Strömgren y Hans Voldby sobre sales de litio en la manía, publicado en 1954, que incluyó asignación aleatoria y componentes doble ciego con placebo; en la reconstrucción de Shorter constituye uno de los primeros ensayos psiquiátricos aleatorizados propiamente tales. La precisión ayuda a no confundir los estudios controlados de 1922 y los diseños crossover de los años treinta con la arquitectura posterior del ensayo moderno.

La psicofarmacología convierte el ensayo en infraestructura

La clorpromazina, los antidepresivos y otros fármacos de los años cincuenta y sesenta exigían demostrar algo más que impresiones clínicas. Los ensayos comparativos empezaron a definir dosis, duración y magnitud de respuesta, y la investigación terapéutica se convirtió en una actividad multicéntrica y progresivamente regulada.

Un ejemplo influyente fue el ensayo del Medical Research Council británico publicado en 1965 sobre el tratamiento de la enfermedad depresiva, que comparó terapia electroconvulsiva, imipramina, fenelzina y placebo en un diseño capaz de mostrar hasta qué punto modalidades muy distintas podían someterse a una comparación protocolizada. El cambio no sustituyó al juicio clínico y modificó su estatus epistemológico: la experiencia individual dejaba de bastar para establecer eficacia cuando era posible organizar comparaciones sistemáticas.

El placebo y el problema del cegamiento

El placebo adquirió un papel central porque permitía controlar la expectativa, la atención y la fluctuación espontánea, y en psicofarmacología resultaba especialmente atractivo, ya que una cápsula inerte podía parecerse al tratamiento activo y facilitar un diseño doble ciego.

La solución nunca fue perfecta. Los efectos adversos de un medicamento pueden revelar al participante o al investigador qué grupo recibió tratamiento, y la respuesta al placebo depende del contexto, de la relación clínica, de la probabilidad de recibir fármaco activo y de las características de la muestra. Aparecieron además objeciones éticas: cuando existe un tratamiento eficaz, ¿es aceptable asignar placebo? La respuesta depende de la gravedad, el riesgo, la disponibilidad de tratamiento de rescate, la duración y la pregunta científica. El placebo dejó de ser una intervención terapéutica ambigua para convertirse sobre todo en un instrumento metodológico y regulatorio.

Medir para poder comparar

Un ensayo necesita resultados que puedan contarse. La psicometría clínica ya existía, y la expansión de los ensayos dio a las escalas una función nueva: transformar el cambio clínico en una variable reproducible.

Max Hamilton publicó en 1960 su escala de depresión, sin pretender crear una definición universal del trastorno sino cuantificar la gravedad en pacientes ya diagnosticados. Su conversión en patrón de referencia no fue inmediata ni la decretó ninguna autoridad central: la reconstrucción de Michael Worboys muestra una adopción gradual desde abajo, por la comunidad de investigadores que realizaba ensayos, con versiones y usos que no siempre fueron uniformes. Por su éxito mismo, la escala terminó influyendo sobre qué cambios resultaban fáciles de medir y sobre qué significaba responder al tratamiento.

Produjo comparabilidad y estrechó a la vez la mirada. Si un resultado primario se define por la suma de determinados síntomas, los aspectos ausentes de la escala pesan menos en la conclusión estadística. La tecnología de medición no solo registra el objeto: contribuye a construir la forma en que será evaluado.

Regulación, metaanálisis y medicina basada en evidencia

Durante la segunda mitad del siglo XX, las agencias regulatorias exigieron evidencia más estandarizada para aprobar medicamentos, y la crisis de la talidomida y las reformas regulatorias estadounidenses de 1962 reforzaron el papel de los ensayos controlados en la demostración de eficacia y seguridad.

Desde los años setenta y ochenta, la síntesis cuantitativa mediante metaanálisis permitió estimar efectos combinando estudios. La Cochrane Collaboration, fundada en 1993, institucionalizó la revisión sistemática a gran escala, mientras el movimiento de medicina basada en evidencia organizaba de manera explícita la relación entre diseños, certeza y decisiones clínicas. La preocupación por la calidad del propio informe condujo además al CONSORT Statement de 1996, que estandarizó los elementos mínimos para transparentar aleatorización, flujo de participantes, análisis y resultados, y más tarde el registro prospectivo de ensayos intentó reducir otro sesgo que ningún buen diseño corrige por sí solo: que los estudios o los desenlaces desfavorables desaparezcan antes de llegar a la literatura publicada.

Las guías y los metaanálisis hicieron posible comparar tratamientos más allá de la experiencia de un centro, y aumentaron la dependencia de la calidad de la literatura publicada, volviendo centrales problemas como la publicación selectiva, la multiplicidad de resultados y los conflictos de interés.

Lo que un ensayo responde y lo que no

El ensayo aleatorizado es extraordinariamente eficaz para cierta clase de preguntas causales: si una intervención produce, en promedio y bajo determinadas condiciones, un resultado distinto del comparador. No responde automáticamente cuánto durará ese beneficio, qué ocurrirá en una población excluida del estudio ni qué combinación de tratamiento funcionará para una persona concreta.

La psiquiatría añade dificultades particulares. Los resultados suelen ser escalas continuas, el placebo puede producir cambios importantes, el cegamiento es imperfecto, la comorbilidad de la práctica real excede la de muchas muestras y algunos desenlaces decisivos —funcionamiento, calidad de vida, recaída, participación social— requieren seguimientos más largos.

Esta historia no conduce a abandonar el ensayo controlado, sino a situarlo. El progreso metodológico consistió en aprender que ninguna fuente aislada de evidencia, ni el caso clínico, ni el ensayo, ni el metaanálisis, puede responder por sí sola a todas las preguntas que plantea el tratamiento psiquiátrico.