De las familias y los gemelos a la genómica psiquiátrica

Herencia antes de la genética molecular

Los médicos observaron durante siglos que ciertos trastornos parecían concentrarse en algunas familias, y en el siglo XIX esas observaciones se integraron con las teorías de la herencia y la degeneración. Morel y varias escuelas europeas posteriores interpretaron la enfermedad mental, la epilepsia, el alcoholismo, la criminalidad y otros rasgos como manifestaciones de una supuesta decadencia hereditaria.

La llegada de la genética mendeliana no eliminó esas ideas. Durante las primeras décadas del siglo XX, la psiquiatría y la genética humana participaron activamente en programas eugenésicos, y los registros genealógicos sirvieron para justificar restricciones matrimoniales, esterilizaciones y otras políticas coercitivas. La historia de la genética psiquiátrica no puede separarse de ese episodio, por mucho que la investigación posterior cambiara radicalmente de métodos y de supuestos.

Familias y gemelos

Los estudios familiares intentaban estimar cuánto aumentaba el riesgo de enfermedad entre los parientes de una persona afectada, y el problema era evidente: las familias comparten genes y ambientes. Los gemelos ofrecieron una comparación adicional, porque los monocigóticos comparten una proporción mayor de variantes genéticas que los dicigóticos.

Franz Kallmann realizó entre 1929 y 1933 en Berlín uno de los mayores estudios familiares tempranos de esquizofrenia, con más de mil probandos y miles de familiares, y publicó The Genetics of Schizophrenia en 1938, ya emigrado a Estados Unidos. El trabajo se desarrolló en estrecha relación con la tradición alemana de genética psiquiátrica encabezada por Ernst Rüdin, y debe leerse junto a su fuerte inversión en implicaciones eugenésicas. Sus estudios de gemelos posteriores hallaron concordancias más altas entre monocigóticos que entre dicigóticos, aunque las muestras institucionales, los criterios diagnósticos y el contexto eugenésico impiden cualquier lectura heroica retrospectiva.

Investigadores posteriores, entre ellos Eliot Slater, James Shields e Irving Gottesman, modificaron diseños, diagnósticos y seguimiento, y la conclusión general sobrevivió a muchas críticas metodológicas: la variación genética contribuye de manera importante al riesgo poblacional de varios trastornos psiquiátricos, sin producir determinismo individual. Conviene subrayar una distinción que la comunicación pública confunde con frecuencia, y es que la heredabilidad es una propiedad estadística de la variación de un rasgo en una población y un ambiente determinados: no indica qué porcentaje de la enfermedad de una persona concreta es genético, ni mide inmutabilidad.

Adopción: separar parentesco y crianza

Los estudios de adopción ofrecieron otra estrategia. Si una persona nacida de un progenitor con esquizofrenia era criada por una familia no emparentada, la comparación podía ayudar a distinguir transmisión familiar de transmisión genética. Leonard Heston publicó en 1966 un estudio influyente de hijos de madres con esquizofrenia criados en hogares adoptivos o de acogida, y Seymour Kety y colaboradores desarrollaron después investigaciones en Dinamarca comparando familias biológicas y adoptivas. Esos trabajos reforzaron la existencia de un componente genético y debilitaron las teorías que atribuían la esquizofrenia a formas específicas de crianza.

Tampoco resolvieron por completo la separación entre naturaleza y ambiente. La adopción no distribuye a las personas al azar, los diagnósticos cambian con el tiempo y las exposiciones prenatales pertenecen simultáneamente a la historia biológica y a la ambiental. Su valor estuvo en mejorar la inferencia, no en convertirla en experimento perfecto.

Del gen único al umbral poligénico

La ausencia de patrones mendelianos simples condujo a modelos multifactoriales. Gottesman y otros investigadores propusieron que la vulnerabilidad a la esquizofrenia podía distribuirse de manera continua en la población y que la enfermedad aparecería al superar un umbral resultante de múltiples influencias genéticas y ambientales.

Ese modelo cambiaba la pregunta. Ya no hacía falta buscar un alelo que dividiera a la población entre portadores y no portadores, porque muchas variantes de efecto pequeño podían sumar riesgo, interactuar con el desarrollo y el ambiente y producir un fenotipo clínico solo en determinadas combinaciones. La idea poligénica resultó estadísticamente plausible décadas antes de que existieran herramientas capaces de identificar las variantes concretas.

La larga decepción de los genes candidatos

Desde los años ochenta, la biología molecular reactivó la expectativa de identificar genes específicos. Los estudios de ligamiento en familias y, más tarde, las investigaciones de genes candidatos produjeron numerosos hallazgos inicialmente prometedores, y muchos no se replicaron.

El problema no fue simplemente mala ciencia. Los efectos reales eran mucho menores de lo esperado, las muestras resultaban insuficientes y elegir candidatos a partir de teorías neuroquímicas convertía hipótesis frágiles en estrategias genéticas; un resultado positivo en una muestra pequeña podía parecer biológicamente convincente y desaparecer al aumentar el tamaño del estudio. La etapa dejó una lección metodológica duradera: cuando el efecto de cada variante es pequeño, la intuición biológica no sustituye a la potencia estadística, la replicación ni la colaboración a gran escala.

GWAS y consorcios

Los estudios de asociación de genoma completo permitieron examinar cientos de miles y después millones de variantes sin seleccionar previamente un gen favorito. Los primeros GWAS psiquiátricos de la década de 2000 mostraron que la estrategia era viable y que las muestras individuales resultaban demasiado pequeñas.

La respuesta institucional fue la colaboración. El Psychiatric GWAS Consortium, descrito públicamente en 2009 y desarrollado después como Psychiatric Genomics Consortium, reunió datos de múltiples centros y diagnósticos, y el paso de los estudios aislados a los metaanálisis internacionales con decenas y luego cientos de miles de participantes hizo posible detectar asociaciones reproducibles que eran demasiado pequeñas para las muestras anteriores.

Los resultados no reconstruyeron las fronteras del DSM en el plano molecular. Las variantes y las señales genéticas se comparten entre diagnósticos, y la arquitectura de riesgo incluye variantes comunes de efecto pequeño, variantes raras, cambios estructurales y relaciones complejas con el desarrollo y el ambiente.

Riesgo poligénico sin destino genético

Los puntajes de riesgo poligénico resumen, mediante muchas variantes, una parte de la propensión estadística asociada a un fenotipo. No son pruebas diagnósticas ni predicciones individuales deterministas, y su rendimiento depende de la composición ancestral de las muestras con que fueron construidos: la sobrerrepresentación histórica de poblaciones de ascendencia europea reduce su transportabilidad hacia grupos subrepresentados y ha convertido la diversidad genómica en un problema científico y de equidad, no solo de representatividad.

La genética contemporánea se parece por eso muy poco a la imaginación eugenésica de comienzos del siglo XX. El riesgo se distribuye, se solapa entre trastornos y no permite leer el destino psiquiátrico de una persona a partir de una variante o de un puntaje aislado.

El recorrido completo va de una herencia concebida como esencia familiar a una arquitectura probabilística. La heredabilidad puede ser alta y no decir, aun así, qué intervención necesita una persona concreta ni cuánto de su trayectoria puede modificarse.